2025年发表于《Chemical Engineering Journal》（IF=13.2）

一、研究背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最普遍的慢性肝病，其发病机制复杂，涉及脂质代谢紊乱、严重氧化应激和炎症（即“多重打击”学说）。目前缺乏能同时针对核心致病因素（抑制脂质合成、促进脂质外排、清除ROS）的通用药物。MOF-818是一种含三核铜的金属有机框架（MOF），具有超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）模拟活性，可清除ROS。ASGR1受体在肝细胞表面高表达，其抗体可激活LXRα促进脂质外排；UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖）则能抑制SREBP1c介导的脂肪新生。然而，两者单独使用存在稳定性差、靶向性不足等问题。为此，本研究设计并构建了多功能纳米酶MOF-818@UDPG/ASGR1，旨在通过“双通道脂质调节 + ROS清除”实现协同治疗。

二、研究结果
1、纳米酶设计与作用机制示意图
展示了纳米酶的结构组成（MOF-818 核心 + UDPG 载荷 + ASGR1 抗体表面修饰）及其作用通路：ASGR1抗体靶向肝细胞并激活LXRα促进脂质外排；UDPG进入高尔基体降解S1P，抑制SREBP1c介导的脂肪新生；MOF-818核心清除ROS（图1）。

图1 MOF-818 @ UDPG / ASGR1纳米酶通过双通道调脂和清除ROS协同治疗肝脏脂肪变性的示意图

2、MOF-818@UDPG/ASGR1 的合成与表征

采用溶剂热法合成MOF-818，再负载UDPG并偶联ASGR1抗体，且观察到MOF-818 呈现规则的八面体结构，功能化后结构仍保持完整，粒径约为 133.2 nm(图2A-B)。元素映射证实C、N、O、Zr、Cu均匀分布，P 元素分布于表面（图2C）。XRD显示功能化后晶格结构保持完整（图2D）。FT-IR显示UDPG特征峰出现（图2E）。与MOF - 818相比，MOF-818 @ UDPG / ASGR1的Zeta电位显著降低，证明UDPG和ASGR1成功负载（图2F）。从多个维度全面验证了纳米酶的成功制备，证明其结构稳定、功能组分高效负载、具备良好胶体特性，为后续生物学实验提供了坚实的材料基础。

图2 MOF-818@UDPG/ASGR1 的合成与表征

3、MOF-818@UDPG/ASGR1 的多酶模拟活性

通过NBT还原实验和EPR波谱验证SOD活性，发现MOF-818@UDPG/ASGR1能有效清除超氧阴离子（图3A–E）。通过H₂O₂分解产O₂实验验证CAT活性，结果显示pH与温度稳定性良好（图3F–I）。这些数据表明，尽管经过功能化修饰，纳米酶依然保留强大的 SOD/CAT 双类酶活性，能够在病理环境中持续中和活性氧，是实现“抗氧化保护”的核心机制保障。

图3 MOF-818@UDPG/ASGR1 的多酶模拟活性

4、MOF-818@UDPG/ASGR1 的生物相容性

为了全面评价MOF - 818 @ UDPG / ASGR1的长期生物安全性，进行了系统的体内毒理学评价。健康小鼠尾静脉注射MOF - 818 @ UDPG / ASGR1 ( 10μg / mL、200 μ L)后，与对照组（给予等体积生理盐水）相比，其主要脏器（心、脑、脾、肺、肾、肝）经H&E 染色未见明显病理损伤（图4A）。此外，在MOF - 818 @ UDPG / ASGR1完成1周治疗后4周，对MASLD小鼠模型进行了全面的血清分析，结果显示，血清生化指标（ALT, AST, CRE 等）及炎症因子水平与对照组无异，表明体内安全性良好（图4B）。该研究结果表明，MOF-818 @ UDPG / ASGR1不会导致可检测的急性或长期毒性，肯定了其在体内应用的出色的生物安全性。

图4 对MOF - 818 @ UDPG / ASGR1进行全面的体内生物安全性评价

5、ASGR1介导的MOF - 818 @ UDPG / ASGR1对肝细胞的主动靶向

靶向递送至肝细胞是治疗策略的基石，通过使用共聚焦激光扫描显微镜( CLSM )和流式细胞术来定量评估ASGR1抗体的靶向能力，结果显示ASGR1介导的肝细胞靶向性增强(图5A-C)。UDPG（绿色）与高尔基体荧光（红色）高度重合，证实其被精准递送至作用位点(图5D)。小鼠活体成像显示纳米材料在肝脏富集(图5E, F)。以上数据说明MOF - 818 @ UDPG / ASGR1纳米酶实现了对肝细胞的高效和特异性靶向，确保治疗剂优先传递到损伤的原发部位。

图5 ASGR1介导的MOF - 818 @ UDPG / ASGR1的肝细胞靶向和亚细胞递送

6、MOF-818 @ UDPG / ASGR1的体外细胞研究

在HeLa细胞上进行了活/死细胞共染实验(钙黄绿素-AM / PI )，结果显示MOF-818保护细胞免受H₂O₂损伤（图6A）。油红O染色显示MOF-818@UDPG/ASGR1脂滴积累减少最为显著（图6B）。DCFH-DA 探针检测 ROS 水平，结果显示该纳米酶能最有效地降低细胞内氧化应激（图6C）。流式细胞术显示纳米酶能够显著抑制 PA 引起的肝细胞凋亡（凋亡率由 ~26% 降至 ~4.6%）（图6D）。在细胞层面验证了该纳米酶可同时缓解脂肪堆积、清除 ROS、防止细胞死亡，三大功能协同作用，从而保持细胞膜完整性和细胞活力，展现出了优越的综合保护效果。

图6 MOF-818 @ UDPG / ASGR1的体外细胞研究

7、MOF-818 @ UDPG / ASGR1改善饮食诱导的肝脏脂肪变性的体内治疗效果

为了该纳米平台在体内的治疗潜力，使用特定的高脂饮食（HFD）诱导肝脏脂肪变性，建立了MASLD的小鼠模型。模型组给药后发现血清ALT/AST水平显著下降（图7A–B），总胆固醇（T-CHO）、甘油三酯（TG）水平也明显降低（图7C–D）。模型组的肝脏中2种关键抗氧化酶SOD和CAT的活性被显著抑制，表明其应对氧化应激的能力降低（图7E–F）。H&E和油红O染色显示给药组肝脏脂肪空泡大幅减少，炎症灶少见（图7G–H）。在动物模型中全面验证了该纳米酶的强效抗脂肪变性作用，且疗效依赖于 ASGR1 介导的靶向机制，体现了精准治疗的优势。

图7 MOF-818 @ UDPG / ASGR1改善饮食诱导的肝脏脂肪变性的体内治疗效果

8、阐明MOF818 @ UDPG / ASGR1协同抗脂肪变性作用的分子机制

为了阐明MOF - 818 @ UDPG / ASGR1改善肝脏脂肪变性的分子机制，对MASLD假治疗和MOF - 818 @ UDPG / ASGR1治疗小鼠的肝脏组织进行转录组测序( RNA-seq )。火山图和PCA 分析显示治疗组与模型组明显分离，表明基因表达发生全局性改变；GSEA 分析进一步显示：胆固醇稳态通路被激活（支持 LXRα 功能）；IL-6/JAK/STAT3 等炎症通路被抑制；脂滴相关基因（Plin4, Cidec）、P450 酶（Cyp4a14）等致病因子下调（图8A-B）。Western Blot 证实该处理特异性增强BRCA1 / BARD1复合物，并激活其下游靶标LXR α(图8C-E)，同时 SLC35F5 蛋白的上调支持了 UDPG 通路的激活，显著降低TNF - α、p - NF - κ B p65和IL – 6蛋白表达水平（图8F–K）。该部分综合表明：ASGR1 触发信号传导 + UDPG 抑制新生脂 + MOF 清除 ROS，三者协同发挥作用。

图8 阐明MOF818 @ UDPG / ASGR1协同抗脂肪变性作用的分子机制

三、研究结论
该研究成功构建了一种多功能纳米酶MOF-818@UDPG/ASGR1，通过协同调控双通道脂质代谢和清除活性氧（ROS），有效缓解肝脂肪变性。该纳米酶兼具ASGR1抗体介导的肝细胞靶向能力、UDPG抑制脂肪生成以及MOF-818核心的抗氧化酶活性，在细胞和动物模型中均显著减轻脂质积累、氧化应激和肝损伤。转录组分析进一步证实其通过激活LXRα促进脂质外排、抑制SREBP1c介导的脂肪合成，实现多靶点协同治疗效果。

四、总结与展望：多靶点治疗的未来与京房的使命
总之，这篇论文展示了一个从理性设计→精准合成→多维度表征→体内外药效验证→多组学深度机制挖掘的完整、高水平研究范例。MOF-818@UDPG/ASGR1的成功，代表了未来治疗复杂代谢疾病（如MASLD、糖尿病、动脉粥样硬化等）的一种趋势：即开发能够同时干预多个病理环节的智能集成化纳米平台。

对于我司而言，这项研究既是一个绝佳的学习案例，也凸显了我们所提供技术服务的前沿价值和必要性。我们不仅是数据的生产者，更是赋能创新发现的伙伴。 当越来越多的科研人员和医药企业投身于类似的多靶点、多功能纳米药物或生物制剂开发时，他们最终都需要回答一个核心问题：“它究竟是如何起作用的？”

回答这个问题，离不开：

京房生物，凭借在表观基因组学等高通量测序技术上深厚的专利积累、严格的质量控制和丰富的项目经验，致力于为每一位致力于解决生命科学难题、开发创新疗法的科研勇士，提供最可靠、最前沿的“分子洞察力”武器。让我们共同携手，解码生命奥秘，助力健康未来！

参考文献：
A multifunctional MOF-818-based nanozyme for synergistic therapy of hepatic steatosis via dual-channel lipid regulation and ROS scavenging